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慢性乙型肝炎防治指南

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为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南[1]。 2010年,国(guo)内外有(you)关慢性(xing)乙型(xing)肝炎的基础和(he)临(lin)床研究取得(de)很(hen)大进(jin)展,为此中华医学会对本指(zhi)南进(jin)行(xing)更新,为慢性(xing)乙型(xing)肝炎防治指(zhi)南2010年版(ban)。

本指南旨在帮助(zhu)医生在慢(man)(man)性乙型肝炎诊疗和预防工作中(zhong)做出合理决(jue)策,但不(bu)是(shi)强制(zhi)性标(biao)准,也不(bu)可(ke)能(neng)包括或解决(jue)慢(man)(man)性乙型肝炎诊治中(zhong)的(de)(de)所有问(wen)题。因此(ci),临床医生在面对某一患(huan)者时(shi),应(ying)在充(chong)分了解有关本病的(de)(de)最佳(jia)临床证据、认真考虑患(huan)者具体病情(qing)及其意愿的(de)(de)基(ji)础上,根(gen)据自己的(de)(de)专业知识、临床经验和可(ke)利用(yong)的(de)(de)医疗资(zi)源(yuan),制(zhi)订(ding)全面合理的(de)(de)诊疗方案。我(wo)们将根(gen)据国内外的(de)(de)有关进展(zhan)情(qing)况,继续对本指南进行不(bu)断更新和完(wan)善(shan)。

2010年指南发布

关于乙肝的症状、检查和治疗方案等的更多和最新乙肝资讯请参考乙型肝炎主条目

目录

病(bing)原(yuan)学(xue)

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。乙型肝炎病毒的抵抗力较强,但65℃10小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷戊二醛过氧乙酸碘伏对(dui)HBV也有(you)较好的灭活效果(guo)。

乙型肝炎病毒侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]

乙型肝炎病毒已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。乙型肝炎病毒基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型[10-12]

流行病学

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭肝硬化原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]

2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]

乙型肝炎是血源传播性疾病,主要经(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 ()。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触乙型肝炎病毒(HBV)阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染乙型肝炎病毒(HBV)的危险性增高 ()。

HBV不经呼吸道消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19]

自然史(shi)

感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染乙型肝炎病毒(HBV)者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] ()。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这(zhei)些患者可(ke)进展为肝纤维化(hua)(hua)、肝硬化(hua)(hua)、失代(dai)偿肝硬化(hua)(hua)和HCC;也有部(bu)分患者可(ke)出現(xian)自发性(xing)HBsAg消(xiao)失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预(yu)后常良好(hao)。少部(bu)分此期患者可(ke)回复到HBeAg阳性(xing)的状(zhuang)态(特别是在免疫(yi)抑制状(zhuang)态如(ru)接受(shou)化(hua)(hua)疗时)。

并(bing)不是(shi)所有(you)感(gan)(gan)(gan)染(ran)HBV者(zhe)都经过(guo)以(yi)上四个期(qi)。新生(sheng)儿时(shi)期(qi)感(gan)(gan)(gan)染(ran)HBV,仅(jin)少(shao)数(约5%)可(ke)自发清除HBV,而多(duo)数有(you)较长的免(mian)(mian)疫耐期(qi),然后进(jin)入免(mian)(mian)疫清除期(qi)。但青(qing)少(shao)年(nian)和成年(nian)时(shi)期(qi)感(gan)(gan)(gan)染(ran)HBV,多(duo)无免(mian)(mian)疫耐受期(qi),而直(zhi)接(jie)进(jin)入免(mian)(mian)疫清除期(qi),他们中的大部分可(ke)自发清除HBV(约90%~95%),少(shao)数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCVHDVHIV感染等[26-28] (I)。

非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。

预防(fang)

乙型肝炎(yan)疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38](Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24小时内尽早(最好在出生后12小时内)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12小时内先注射1针乙型肝炎免疫球蛋白,1个月后再注射第2针乙型肝炎免疫球蛋白,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫(yi)苗的接(jie)种剂量(如(ru)60μg)和针次(ci);对3针免疫(yi)程序无应答者可再接(jie)种3针,并于(yu)第2次(ci)接(jie)种3针乙型肝(gan)炎疫(yi)苗后(hou)1~2个月检测血清中抗-HBs,如(ru)仍无应答,可接(jie)种一针60μg重组酵母乙型肝(gan)炎疫(yi)苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)

切(qie)断传播途经

大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整(zheng)性(xing),尽量减少新生儿暴露(lu)于母血的机(ji)会(hui)。

意(yi)外暴露后HBV预防

意外暴露后HBV预防[44]

在意外(wai)接触乙型肝炎病毒(du)(HBV)感(gan)染者的(de)血液和(he)体(ti)液后,可按照以下方法处理:

1.血清学检测 应立即检测(ce)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和(he)AST,并在(zai)3和(he)6个月内(nei)复查(cha)。

2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射乙型肝炎免疫球蛋白 200~400 IU,并同(tong)时在不同(tong)部位接种一针乙(yi)型肝炎(yan)疫(yi)(yi)苗 (20mg),于1和(he)6个(ge)月(yue)后分别接种第2和(he)第3针乙(yi)型肝炎(yan)疫(yi)(yi)苗 (各20 mg)。

对患者(zhe)和携带(dai)者(zhe)的管理

在诊(zhen)断(duan)出(chu)急性或慢性乙型(xing)肝炎(yan)时,应按规定向(xiang)当(dang)地疾病预防控(kong)制中心报告,并(bing)建(jian)议对患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)家庭成(cheng)员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并(bing)对其中的(de)易感者(zhe)(zhe) (该3种标志物均阴(yin)性者(zhe)(zhe)) 接种乙型(xing)肝炎(yan)疫苗。

乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALTAST胆红素水平无关。对乙型肝炎患(huan)者(zhe)和携(xie)带者(zhe)的随访(fang)见本《指南》“患(huan)者(zhe)的随访(fang)”。

对慢(man)性HBV携带者及(ji)HBsAg携带者 (见(jian)本《指南》“临床诊(zhen)断”), 除(chu)不(bu)能捐献血液、组织器官及(ji)从事国(guo)家明文规定(ding)的(de)职业或工(gong)种外(wai),可照常工(gong)作(zuo)和学(xue)习,但应定(ding)期进行医学(xue)随访。

临(lin)床诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(he)(或(huo))HBV DNA仍为阳性(xing)者(zhe),可(ke)诊断为慢(man)性(xing)乙型肝炎病毒(du)(HBV)感染。根据HBV感染者(zhe)的血(xue)清学(xue)、病毒(du)学(xue)、生(sheng)物化学(xue)试验及其他临床和(he)辅助检查结(jie)果,可(ke)将(jiang)慢(man)性(xing)HBV感染分为:

慢性乙型肝炎

1.HBeAg阳性(xing)(xing)慢(man)性(xing)(xing)乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性(xing)(xing)、抗(kang)-HBe阴性(xing)(xing),HBV DNA阳性(xing)(xing),ALT持续(xu)或反复(fu)升高,或肝组织学(xue)检查有肝炎病变(bian)。

2.HBeAg阴性(xing)慢(man)性(xing)乙型肝炎 血清HBsAg阳(yang)性(xing),HBeAg持续阴性(xing),抗-HBe阳(yang)性(xing)或(huo)阴性(xing), HBV DNA阳(yang)性(xing),ALT持续或(huo)反复异常,或(huo)肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]

=乙型肝炎肝硬化=

乙型肝炎肝硬化是慢性(xing)乙(yi)型(xing)肝(gan)炎发展的结果,其病(bing)理学(xue)定(ding)义为弥(mi)漫性(xing)纤维化伴有假小叶形成。

1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍门静脉高压症(如脾功能亢进食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水肝性脑病等严重并发症

2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者(zhe)已(yi)发生食管(guan)胃底静脉(mai)曲张(zhang)破裂出血(xue)、肝性脑病、腹(fu)水等严(yan)重(zhong)并发症。

亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]

携带者

1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,但1年内连续随访3次以上均显示血清ALTAST在正常(chang)范围(wei),肝组织(zhi)学检查无明显异常(chang)。

2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell肝炎活动指数(HAI)< 4或(huo)根据其他的半定(ding)量计分系统判定(ding)病变轻微(wei)。

隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非(fei)病毒因素引(yin)起的肝损(sun)伤。

实验(yan)室检查

生物化学检查

1.血清ALTAST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度(du),最(zui)为(wei)常用(yong)。

2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤(yu)积所(suo)引起的(de)胆(dan)红(hong)素升高鉴别。肝衰竭患者血清(qing)胆(dan)红(hong)素可(ke)呈进行性(xing)升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可(ke) ≥ 10×ULN;也(ye)可(ke)出现(xian)胆(dan)红(hong)素与ALT和AST分离现(xian)象。

3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎肝硬化肝衰竭患者可有血清白(bai)蛋白(bai)下降。

4.凝血酶原时间(PT)及(ji)(ji) PTA PT是反映肝脏凝血(xue)因子合(he)成功能的重要(yao)指标, PTA是PT测定(ding)值的常用(yong)表示(shi)方法,对(dui)判断疾病进(jin)展及(ji)(ji)预(yu)后有较大价值,近(jin)期内PTA进(jin)行(xing)性(xing)降至40%以下为肝衰(shuai)竭的重要(yao)诊(zhen)断标准(zhun)之(zhi)一,< 20%者提示(shi)预(yu)后不良。亦有采用(yong)国际标准(zhun)化比值(INR)来表示(shi)此(ci)项(xiang)指标者,INR值升高与PTA值下降意义相(xiang)同。

5.胆碱酯酶 可反映肝脏(zang)合(he)成功能,对了解病情(qing)轻重和监测肝病发(fa)展有(you)参考价(jia)值。

6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死(si)后的(de)肝细胞再(zai)生,故应注(zhu)意AFP升高的(de)幅度、动态变化及其与ALT、AST的(de)消长关系,并结合患(huan)者的(de)临床表现(xian)和肝脏超(chao)声显像(xiang)等影(ying)像(xiang)学检(jian)查结果进(jin)行综合分析。

HBV血(xue)清学检测

乙型肝炎病毒(HBV)血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗(kang)(kang)-HBc-IgM阳性提示HBV复制(zhi),多见于乙型(xing)肝(gan)炎急(ji)(ji)性期,但亦可见于慢(man)性乙型(xing)肝(gan)炎急(ji)(ji)性发作;抗(kang)(kang)-HBc 总抗(kang)(kang)体主要是抗(kang)(kang)-HBc-IgG, 只(zhi)要感染过HBV,无论病毒是否被清除(chu),此(ci)抗(kang)(kang)体多为阳性。

为了解有无HBV与(yu)HDV同时或重叠(die)感染,可测(ce)定(ding)HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

HBV DNA、基因型和变异检测

1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]

2.HBV基(ji)因分型(xing)和耐(nai)药突(tu)变株检测 常用的方法(fa)有:(1)基(ji)因型(xing)特异性(xing)引物PCR法(fa);(2)限制性(xing)片段长度多态(tai)性(xing)分析法(fa)(RFLP);(3)线性(xing)探针(zhen)反向(xiang)杂交法(fa)(INNO-LiPA);(4)基(ji)因序列(lie)测定(ding)法(fa)等。

影像学诊断

可对肝脏胆囊脾脏进行超声显像电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC

肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙(xi)大(da)小等因素影响,其测定值受(shou)肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积(ji)的(de)(de)影响,且(qie)不(bu)易准确区分(fen)相邻(lin)的(de)(de)两级肝纤维化。

病理学(xue)诊断

肝组织活检的目的是评估(gu)慢性乙型(xing)肝(gan)炎患(huan)者肝(gan)脏(zang)病变程度、排除其他肝(gan)脏(zang)疾病、判断(duan)预后和监测治(zhi)疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化

慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]

治疗的总体目标

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV),减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿肝硬化HCC及其并发症的(de)发生,从而改(gai)善(shan)生活(huo)质量和延长存活(huo)时间。

慢性乙型肝炎治疗(liao)主(zhu)要包括抗(kang)病毒、免疫调节、抗(kang)炎和抗(kang)氧化、抗(kang)纤维(wei)化和对症治疗(liao),其(qi)中(zhong)抗(kang)病毒治疗(liao)是关(guan)键,只要有适应(ying)证,且条件允许(xu),就应(ying)进(jin)行规范(fan)的抗(kang)病毒治疗(liao)。

抗(kang)病(bing)毒治疗的一般适应(ying)证

抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]

一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干(gan)扰素治疗,ALT应(ying)≤10×ULN,血清总(zong)胆(dan)红素应(ying)<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学(xue)显示Knodell HAI ≥4,或(huo)炎症(zheng)坏死≥G2,或(huo)纤维化≥S2。

对持续HBV DNA阳(yang)性、达不到(dao)上述(shu)治疗(liao)标准(zhun)、但有(you)以下情形之一者,亦应考虑给予抗(kang)病毒治疗(liao)

(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。

(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。

(3)动态观察发现(xian)有疾(ji)病(bing)进展的(de)证据(如脾(pi)脏增大)者,建议(yi)行肝(gan)组织学(xue)检查,必(bi)要时给予(yu)抗病(bing)毒(du)治疗(III)。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时(shi)性正常。在一些(xie)特殊(shu)病例如肝硬化(hua)或(huo)服用联苯(ben)结构衍(yan)生物类药物者,其AST水平可(ke)高于ALT,此时(shi)可(ke)将(jiang)AST水平作(zuo)为主要指标(biao)。

干扰素α治(zhi)疗(liao)

我国已批准普通干扰素α(2a2b1b)和聚乙二醇化干扰素α(2a2b)用(yong)于治疗慢性乙(yi)型肝炎。

荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31]()。有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34])。

国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素α-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素α-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53]

对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2´104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]

干扰素抗病毒疗效的(de)预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2´108 拷贝/ml;[< 4´107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCVHDVHIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54]II)。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56]

有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]

干(gan)扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALTAST胆红素白蛋白及肾功能;(2) 血常规尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人(ren)绒毛膜促性腺激素(su) (HCG) 检测以(yi)排除妊娠。

治(zhi)疗(liao)(liao)过(guo)程中应(ying)(ying)检(jian)查(cha):(1) 开(kai)始治(zhi)疗(liao)(liao)后(hou)的(de)第1个(ge)月,应(ying)(ying)每1~2周检(jian)查(cha)1次(ci)(ci)(ci)血常规(gui),以(yi)后(hou)每月检(jian)查(cha)1次(ci)(ci)(ci),直至治(zhi)疗(liao)(liao)结(jie)束;(2) 生化学指标(biao),包(bao)括(kuo)ALT、AST等,治(zhi)疗(liao)(liao)开(kai)始后(hou)每月1次(ci)(ci)(ci),连续3次(ci)(ci)(ci),以(yi)后(hou)随病(bing)情改(gai)善可每3个(ge)月1次(ci)(ci)(ci);(3) 病(bing)毒学标(biao)志,治(zhi)疗(liao)(liao)开(kai)始后(hou)每3个(ge)月检(jian)测1次(ci)(ci)(ci)HBsAg、HBeAg、抗(kang)-HBe和HBV DNA;(4) 其他(ta),每3个(ge)月检(jian)测1次(ci)(ci)(ci)甲状腺(xian)(xian)功能、血糖和尿常规(gui)等指标(biao);如治(zhi)疗(liao)(liao)前就已存在甲状腺(xian)(xian)功能异(yi)常或已患糖尿病(bing)者,应(ying)(ying)先用药物控(kong)制甲状腺(xian)(xian)功能异(yi)常或糖尿病(bing),然后(hou)再(zai)开(kai)始干扰素治(zhi)疗(liao)(liao),同(tong)时应(ying)(ying)每月检(jian)查(cha)甲状腺(xian)(xian)功能和血糖水平;(5) 应(ying)(ying)定期评估精神状态,对出现(xian)明显(xian)抑郁症和有自杀倾向(xiang)的(de)患者,应(ying)(ying)立即停药并密(mi)切监(jian)护。

干扰素的(de)不良反应及其处理

干扰素的不良反应及其处理[51]

1.流感样症候群 表现为发热寒战头痛肌肉酸痛乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药

2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 ()。

3.精神异常 可表现为抑郁妄想、重度焦虑等精神病(bing)症状。对(dui)症状严重(zhong)者,应及(ji)时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师(shi)进一步诊治。

4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病白斑类风湿关节炎系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师(shi)会诊共同诊治,严(yan)重者应停药。

5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治(zhi)疗。

干扰素治疗(liao)的(de)禁忌(ji)证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病

干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病视网膜病银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ´ 109/L和(或)血小板计数 <50 ´ 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接(jie)胆红(hong)素(su)为主(zhu)者。)

核(he)苷(酸)类似物(wu)治(zhi)疗

抗HBV核苷(gan)(酸)类(lei)似(si)物(wu)(wu)药物(wu)(wu)

中国(guo)已(yi)经上(shang)市(shi)的有四种。详情见(jian)下:

1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)

国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]

拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]

2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)

国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]

阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]

3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)

一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]

长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的的持HBV DNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]

4.替比夫定(telbivudine,LdT)

一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT³2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]

5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)

替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾(shen)毒性(xing)较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市(shi)。

在一项随机双盲对照临床试验中,替诺福韦酯(TDF)或阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性患者 HBV DNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,的性eALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]

核苷(酸)类似物治疗的相(xiang)关问题

1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALTAST胆红素白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查

2.治疗(liao)过程中相关指标定期(qi)监测: (1)生化学(xue)指标,治疗(liao)开始(shi)后每(mei)月1次(ci)(ci)(ci)、连(lian)续3次(ci)(ci)(ci),以后随病情改善可每(mei)3个(ge)月1次(ci)(ci)(ci);(2)病毒学(xue)标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗(kang)-HBe,一般治疗(liao)开始(shi)后1-3个(ge)月检(jian)测1次(ci)(ci)(ci),以后每(mei)3-6个(ge)月检(jian)测1次(ci)(ci)(ci);(3)根据病情需要,定期(qi)检(jian)测血常(chang)规(gui)、血清肌(ji)酐和肌(ji)酸激(ji)酶等指标。

3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早(zao)期病毒学应答(da)的(de)重要性,并(bing)提倡根据HBV DNA监测(ce)结(jie)果给予(yu)优化治疗。但是(shi),各个药物的(de)最佳监测(ce)时间点(dian)和(he)判断界值可能(neng)有(you)所不(bu)同。而且,对于应答(da)不(bu)充(chong)分者(zhe),采用何(he)种治疗策略和(he)方法更有(you)效,尚(shang)需前瞻性临床研究来(lai)验证。

4. 密切(qie)关注患(huan)者(zhe)(zhe)治疗依(yi)从(cong)性问题: 包(bao)括(kuo)用药剂(ji)量、使用方法、是否有漏用药物(wu)或自行停药等情况,确(que)保患(huan)者(zhe)(zhe)已经了解随意停药可(ke)能导(dao)致的风险,提高患(huan)者(zhe)(zhe)依(yi)从(cong)性。

5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全肌炎横纹肌溶解乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症肌炎横纹肌溶解乳酸酸中毒等,应(ying)及(ji)时停药(yao)或(huo)改用其它(ta)药(yao)物(wu),并给(ji)予积(ji)极的相应(ying)治(zhi)疗干预。

免疫调节(jie)治疗

免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙(yi)型肝炎病毒药物的疗效尚(shang)需大样本随机对照临床研究(jiu)验证。

中药(yao)及中药(yao)制(zhi)剂治疗

中医药制剂治疗慢性乙型(xing)肝(gan)炎(yan)在我国(guo)应用广(guang)泛,对于改善临床症状(zhuang)和肝(gan)功能指标有(you)一定效果(guo)(guo),但(dan)尚需设计严谨(jin)、执行严格的大(da)样(yang)本(ben)随机对照临床研(yan)究来验证其抗病毒效果(guo)(guo)。

抗病毒治疗推荐(jian)意见

慢性HBV携带(dai)者和(he)非活动性HBsAg携带(dai)者

慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有肝细胞癌(HCC)家族史者,即使丙氨酸氨基转移酶(ALT)正(zheng)常或轻度升高,也强烈(lie)建(jian)议做肝组织学检(jian)查确定其(qi)是否抗病毒治疗。

非活(huo)动性HBsAg携(xie)带者(zhe)一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化(hua)、HBV DNA、AFP及肝脏超(chao)声(sheng)显(xian)像检查。

HBeAg阳性慢(man)性乙型肝炎患(huan)者(zhe)

1.普通干扰素α(IFN-a) 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据(ju)患者(zhe)的应答(da)和耐受情况(kuang)适当调整(zheng)剂量及疗(liao)程;如治疗(liao)6个月仍无(wu)应答(da),可改用(yong)或联合其他抗(kang)病毒药物。

2.聚乙二醇干扰素α-2a(IFN-a 2a) 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和(he)疗(liao)程可根(gen)据患者(zhe)的(de)应答及耐受性等因素进行(xing)调(diao)整。

3.聚乙二醇干扰素α-2b(IFN-a 2b) 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗(liao)程可根据患者的应答及耐受(shou)性等因素进行调整。

4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长(zhang)疗(liao)程可减少复发。

5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。

6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次(ci)口服。疗程可参(can)照拉米夫(fu)定(ding)。

7. 替比夫定 600 mg,每日1次口(kou)服。疗(liao)程可参(can)照拉米夫定。

HBeAg阴性慢性乙(yi)型肝炎患(huan)者

此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类(lei)或耐药发生率低的核苷 (酸) 类(lei)似(si)物治疗。

1.普通IFN-α 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。

2.聚乙二醇IFN-α2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据(ju)患者耐受性等因素进行调(diao)整(zheng)。

3.拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76]II)。由(you)于停药后复发率(lv)较(jiao)高,可(ke)以延长疗(liao)程。

代偿期乙型肝炎肝硬化患者(zhe)

HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或(huo)(huo)升高。治疗(liao)目标是延缓或(huo)(huo)降(jiang)少肝(gan)(gan)功能失(shi)代偿和肝(gan)(gan)细胞(bao)癌(HCC)的发生。因(yin)需(xu)要较长(zhang)期治疗(liao),最好选(xuan)用耐药(yao)(yao)发生率(lv)低的核苷 (酸) 类似(si)物(wu)治疗(liao),其停(ting)药(yao)(yao)标准尚不明确。

干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。

失代偿期(qi)乙型肝炎肝硬化患者(zhe)

对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。

干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。

核苷(酸)类似物耐药(yao)的(de)预(yu)防和治疗

1.严格掌(zhang)握治疗适应证:对(dui)于肝脏(zang)炎症病变轻微、难以取(qu)得(de)持续应答的(de)患(huan)者(如ALT正常、HBeAg阳(yang)性(xing)的(de)免疫耐(nai)受期),特别是当这些(xie)患(huan)者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类(lei)似(si)物治疗。

2.谨慎选择(ze)核苷(酸(suan))类药(yao)(yao)物:如(ru)条件允许,开始(shi)治(zhi)疗时宜选用抗病毒(du)作用强(qiang)和耐(nai)药(yao)(yao)发生率低(di)的药(yao)(yao)物。

3. 治疗中密切监测、及时联(lian)合(he)治疗:定期(qi)检测HBV DNA,以(yi)及时发现原发性无应(ying)答或(huo)病毒学突破。对合(he)并HIV 感染、肝硬化及高(gao)病毒载量等早(zao)期(qi)应(ying)答不佳者,宜尽早(zao)采用无交叉(cha)耐药(yao)位(wei)点的核苷(酸)类药(yao)物联(lian)合(he)治疗。

4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病

5. 尽量避(bi)免(mian)单药(yao)(yao)(yao)序贯(guan)(guan)治疗:有(you)临(lin)床研究显示,因(yin)对某一核(he)苷(gan)(酸(suan))类(lei)发生耐药(yao)(yao)(yao)而(er)先(xian)后改用其它(ta)苷(gan)(酸(suan))类(lei)药(yao)(yao)(yao)物治疗,可筛(shai)选出对多种苷(gan)(酸(suan))类(lei)耐药(yao)(yao)(yao)的变异株。因(yin)此(ci),应避(bi)免(mian)单药(yao)(yao)(yao)序贯(guan)(guan)治疗。

特殊情况(kuang)的处(chu)理

(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗()。

(二) 对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗()。

(三) 应用化疗和免疫(yi)抑(yi)制剂治疗的患(huan)者(zhe)

对于因其他(ta)疾(ji)病而(er)接(jie)受化(hua)疗、免疫抑制剂治疗的(de)患者,应(ying)(ying)常规筛查HBsAg;若为阳(yang)性,即(ji)使HBV DNA阴(yin)性和ALT正(zheng)常,也应(ying)(ying)在治疗前1周开始服用拉(la)米(mi)夫(fu)定或其他(ta)核苷(酸)类似物。

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间(II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月();(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准()。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定()或替比夫定()。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯()。(5)核苷 (酸) 类似物停用(yong)后可(ke)出现复(fu)发,甚至病(bing)情恶化(hua),应(ying)予以高(gao)度(du)重(zhong)视。(6)干扰素有骨髓抑制作用(yong),应(ying)当避(bi)免选用(yong)。

(四)HBV/HCV 合并感染患者(zhe)的治疗(liao)

对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测(ce)不到,则应(ying)先(xian)治疗HBV感(gan)染。对HBV DNA水平高且可检测(ce)到HCV RNA者,应(ying)先(xian)用标准剂量聚乙二(er)醇化干扰素和利巴韦林治疗3个(ge)月,如(ru)HBV DNA无应(ying)答或(huo)升高,则加用拉(la)米夫(fu)定(ding)或(huo)恩替卡韦或(huo)阿德福韦酯治疗。

(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗

对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗()。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检-3)。

对于未进行HAART治疗和近期不需要进(jin)行(xing)HAART治(zhi)疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用(yong)无抗(kang)HIV活性的药(yao)物进(jin)行(xing)抗(kang)乙(yi)型肝炎病毒治(zhi)疗,例(li)如(ru)聚(ju)乙(yi)二醇化(hua)干扰素α或阿(a)德福韦酯。

对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗()。

当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(-3)。

(六)乙型肝炎导致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。

HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106]III)。

(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)

初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此(ci),对HBV DNA阳性的非终末(mo)期HCC患者建(jian)议应用核苷(酸)类似物抗(kang)病毒治疗。

(八)肝移植患者

对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG);术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对(dui)于(yu)发(fa)(fa)生拉米夫定(ding)耐药者,可(ke)(ke)选用其他(ta)已批(pi)准(zhun)的能治疗(liao)耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另(ling)外,对(dui)于(yu)复发(fa)(fa)低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后(hou)2年(nian)HBV未复发(fa)(fa)),可(ke)(ke)考(kao)虑采(cai)用拉米夫定(ding)加阿德福韦酯(zhi)联(lian)合预防(fang)(II)

(九)妊娠相关情况处理

育龄期女性(xing)慢性(xing)乙(yi)型(xing)肝炎(yan)患者,若有治(zhi)疗适应症,未(wei)妊娠者可应用干扰素或核苷(酸(suan))类(lei)似物治(zhi)疗,并且在治(zhi)疗期间应采取可靠措(cuo)施避孕(I)。

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比(bi)夫定或替诺福韦),在充分告知(zhi)风险、权衡利弊(bi)、患者签署知(zhi)情同意书(shu)的情况下,治疗可继续。

妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。

(十)儿童患者

对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-α 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 ()。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]

抗(kang)炎(yan)、抗(kang)氧化和保肝(gan)治疗

HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。

抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重(zhong)肝脏负担(dan)及因药物间相互作用而引起(qi)不良效应。

抗纤维化治疗

有(you)研(yan)究表(biao)明,经IFN-α或核苷 (酸) 类似物抗(kang)病毒治疗后(hou),从肝组织病理学可见纤(xian)维化(hua)甚(shen)至(zhi)肝硬化(hua)有(you)所减轻。因此,抗(kang)病毒治疗是抗(kang)纤(xian)维化(hua)治疗的基础。

多个抗肝纤维化中成药方剂在实验(yan)和(he)临床研究中显示(shi)一定疗效,但需(xu)要进(jin)一步(bu)进(jin)行大样本(ben)、随机、双盲(mang)临床试(shi)验(yan),并(bing)重视肝组(zu)织学检查结果,以进(jin)一步(bu)验(yan)证其疗效。

患者随访

治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALTAST、血清胆红素 (必要(yao)时)、HBV血清(qing)学标志(zhi)和(he)HBV DNA,以后(hou)每3~6个月检测1次,至少随(sui)访12个月。随(sui)访中如(ru)有病情变化(hua),应缩(suo)短(duan)随(sui)访间(jian)隔。

对于(yu)持续ALT正常且HBV DNA阴性者(zhe),建议至少每(mei)6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和(he)超声(sheng)显像检查(cha)。对于(yu)ALT正常但HBV DNA阳性者(zhe),建议每(mei)3个月检测1次HBV DNA和(he)ALT,每(mei)6个月进行AFP和(he)超声(sheng)显像检查(cha);必要时(shi)应作(zuo)肝(gan)组织(zhi)学(xue)检查(cha)。

对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是肝细胞癌(HCC)高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CTMRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

附录

附1.本指南推荐(jian)意(yi)见所依据的证据分级

附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]

证据等级 定 义
随机对照临床试验
Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验
Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究
Ⅱ-3 多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验
受尊重权威的观点及描述性流行病学研究

附(fu)2、抗(kang)病毒治疗(liao)应答(da)相关名词解释

抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]

1. 病毒学应答 (virological response) 指(zhi)血清HBV DNA检(jian)测不到 (PCR法) 或低于检(jian)测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部(bu)分病毒学应答,partial virologic response)。

2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转(zhuan)(zhuan)阴或(huo)HBeAg血清(qing)学转(zhuan)(zhuan)换,或(huo)HBsAg转(zhuan)(zhuan)阴或(huo)HBsAg血清(qing)学转(zhuan)(zhuan)换。

3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALTAST恢复正常。

4. 组(zu)织学应答 (histological response) 指肝脏组(zu)织学炎症坏死或纤维化程度(du)改善(shan)达到某一规定(ding)值。

5. 原(yuan)发性(xing)治疗失败(primary treatment failure) 在(zai)依从性(xing)良好的情况下(xia),用核苷(酸)类似物治疗3个(ge)月时下(xia)降小于1log IU/mL或6个(ge)月时HBV-DNA下(xia)降小于2 log IU/mL

6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更(geng)改治疗的情况(kuang)下,HBV DNA水平(ping)比治疗中最(zui)低(di)点上升1log值,或一度转(zhuan)阴后又转(zhuan)为阳性,可有或无ALT升高。

7. 生化学突(tu)破 (biochemical breakthrough) 常(chang)发生在病毒学突(tu)破后(hou)(hou),表现为ALT或/和(he)AST复常(chang)后(hou)(hou),在未更改治疗的情况下再度(du)升高,但应排除由其他因素(su)引起的ALT和(he)AST升高。

8. 维(wei)持应答 (maintained response) 在抗(kang)病毒治疗期(qi)间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。

9. 治疗(liao)结(jie)束(shu)时应答 (end-of-treatment response) 治疗(liao)结(jie)束(shu)时的病毒学(xue)(xue)、血清(qing)学(xue)(xue)、生化学(xue)(xue)或(huo)组织学(xue)(xue)应答。

10. 持续(xu)应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月(yue)或12个月(yue)以上,疗效维持不变,无复发。

11. 复发(fa) (relapse) 治疗结束时出现病毒学(xue)应答(da),但停药(yao)后HBV DNA重新升(sheng)(sheng)高(gao)或阳转,伴有ALT和AST升(sheng)(sheng)高(gao),但应排除由其他因素引起的ALT和AST升(sheng)(sheng)高(gao)。

12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。


附3. 慢(man)性乙(yi)型肝炎治疗一般流程(cheng)图

慢性乙型肝炎治疗一般流程图


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